Melanomi nei cavalli grigi: perché sono più comuni?

I melanomi sono tumori che originano dai melanociti, le cellule responsabili della produzione di melanina, il pigmento che conferisce colore alla pelle, ai capelli e al pelo. La melanina ha un ruolo chiave sia nell’ingrigimento del pelo sia nella formazione dei melanomi. Nei cavalli grigi, con l’età, spesso i melanociti producono melanina in eccesso, ma allo stesso tempo iniziano a perdere la loro capacità rigenerativa, portando alla progressiva depigmentazione del mantello.

Questo squilibrio nella produzione di melanina e nella proliferazione dei melanociti può favorire l’insorgenza di tumori, creando un ambiente cellulare favorevole alla trasformazione neoplastica. Nei cavalli, questi tumori si presentano spesso come noduli scuri sulla pelle e, nella maggior parte dei casi, sono benigni, ma in alcuni possono diventare maligni e diffondersi ad altri organi.

I melanomi nei cavalli grigi sono un problema diffuso e spesso sottovalutato. Si stima che fino all’80% dei cavalli con mantello grigio sviluppi queste neoplasie nel corso della vita. Ma qual è il legame tra il colore del mantello e la predisposizione a questi tumori? La risposta si trova nel DNA: una mutazione genetica nel gene STX17 (syntaxin 17), responsabile del progressivo imbiancamento del pelo, sembra avere un ruolo chiave.

Il ruolo della mutazione STX17 e il processo di ingrigimento

La mutazione del gene STX17 comporta una duplicazione genetica di 4,6 kb all’interno dell’introne 6 del gene. Ma cerchiamo di fare chiarezza: quando parliamo di duplicazione genica, parliamo di un’alterazione del DNA che fa sì che una porzione del codice genetico venga copiata una o più volte, causando un aumento del numero di copie di una determinata sequenza di DNA.

Il termine kb (kilobasi) si riferisce all’unità di misura utilizzata in genetica per indicare la lunghezza di una sequenza genetica, dove 1 kb equivale a 1.000 basi nucleotidiche, i “mattoncini” che costituiscono il DNA. L’introne, invece, è una parte di un gene che non codifica per una proteina, ma che può avere un ruolo regolatore nell’espressione genica.

Ma spieghiamo più semplicemente cosa significano tutte queste parole apparentemente complesse e sconosciute ai non addetti ai lavori: le basi nucleotidiche sono come le lettere di un lunghissimo testo scritto con un alfabeto di sole quattro lettere (A, T, C, G). Ogni lettera rappresenta una base nucleotidica, e l’ordine in cui sono disposte è fondamentale per dare istruzioni alla cellula su come funzionare.

Quando diciamo che un gene “codifica per una proteina”, intendiamo che fornisce le istruzioni necessarie per assemblare quella specifica proteina all’interno della cellula, un po’ come un libro di ricette che spiega come preparare un piatto. Ogni proteina, poi, contribuisce al corretto funzionamento dell’organismo.

L’alterazione di cui si parlava prima, dovuta a una sovraespressione di STX17 e del gene adiacente NR4A3, provoca un aumento di proliferazione dei melanociti, le cellule responsabili della produzione di melanina, creando un ambiente favorevole alla trasformazione tumorale.

Ma non allarmiamoci!

Non è detto che ogni cavallo grigio svilupperà melanomi! Anche se il rischio è più alto rispetto a quello dei cavalli di altri manti, molti grigi vivono una lunga vita senza mai sviluppare alcun tumore pericoloso.

La maggior parte dei melanomi equini ha una crescita lenta e spesso non causa problemi di salute. Con una buona sorveglianza veterinaria e controlli periodici, è possibile monitorare eventuali formazioni sospette e intervenire tempestivamente se necessario.

Altre possibili cause

L’effetto combinato con altri geni

Oltre a STX17, altri geni influenzano lo sviluppo dei melanomi nei cavalli grigi:

• ASIP (Agouti Signaling Protein) e MC1R (Melanocortin-1 Receptor) regolano la produzione di melanina. Una mutazione di ASIP può ridurre il controllo su MC1R, aumentando la produzione di eumelanina (pigmento scuro) e favorendo la crescita incontrollata dei melanociti.
• MITF (Microphthalmia-Associated Transcription Factor) è un regolatore chiave della melanogenesi e della sopravvivenza dei melanociti. Un’alterazione nella sua espressione nei cavalli grigi può contribuire allo sviluppo di tumori.

Predisposizione genetica di alcune razze

Non tutti i cavalli grigi sviluppano melanomi con la stessa frequenza. Alcune razze mostrano un’incidenza maggiore, tra cui Lipizzani, Arabi, Andalusi e Purosangue Inglesi.

Questo potrebbe essere dovuto alla selezione genetica per il mantello grigio, che ha involontariamente favorito anche la trasmissione delle mutazioni predisponenti ai melanomi.

Il legame con il percorso ERK e le mutazioni somatiche

Studi recenti, tra cui quello di Jiang et al. (2014), hanno dimostrato che i melanomi equini presentano un’attivazione del percorso ERK (extracellular signal-regulated kinase), un meccanismo coinvolto nella proliferazione cellulare.

Nell’uomo, questo processo è spesso causato da mutazioni nei geni BRAF o NRAS, ma nei cavalli non sono state trovate le stesse alterazioni. Tuttavia, si ipotizza che la mutazione STX17 possa influenzare indirettamente questo meccanismo, rendendo i melanociti più inclini alla trasformazione tumorale.

Influenza dell’ambiente: il ruolo (limitato) dei raggi UV

A differenza dell’uomo, dove i melanomi sono spesso associati all’esposizione ai raggi UV, nei cavalli non sembra esserci una correlazione diretta. La pelle dei cavalli grigi rimane pigmentata anche quando il pelo diventa bianco, fornendo una protezione naturale. Tuttavia, le aree prive di pigmentazione o depilate potrebbero essere più vulnerabili.

Le opzioni terapeutiche

La strategia di trattamento dipende da diversi fattori, tra cui dimensioni, localizzazione e stato evolutivo del tumore.

• Chirurgia: l’asportazione precoce di piccoli tumori è spesso risolutiva. Nei casi più avanzati, può essere necessario un intervento più invasivo, come l’amputazione della coda.
• Chemioterapia: il cisplatino, somministrato localmente, è tra i farmaci più utilizzati.
• Elettroporazione ed elettrochemioterapia: impulsi elettrici rendono le cellule tumorali più permeabili ai farmaci, aumentando l’efficacia della terapia.
• Radioterapia: usata in casi selezionati, soprattutto per tumori in sedi difficili da operare.
• Immunoterapia: vaccini sperimentali basati sulla tirosinasi o sull’interleuchina-12 stanno mostrando risultati promettenti.

Nuove frontiere della ricerca

Studi recenti stanno esplorando nuovi bersagli terapeutici, come le proteine CD47, PD-1 e COX-2, già impiegate nella terapia dei melanomi umani. CD47 è una proteina che funge da segnale “non mangiarmi” per il sistema immunitario; bloccandola, si potrebbe stimolare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali.

PD-1, invece, è un recettore che aiuta i tumori a sfuggire alla sorveglianza immunitaria, e i farmaci inibitori di PD-1 hanno già mostrato risultati promettenti nel trattamento dei melanomi umani. COX-2, un enzima coinvolto nell’infiammazione, è spesso sovraespresso nei melanomi equini e il suo blocco potrebbe ridurre la crescita tumorale.

Questi approcci potrebbero rivoluzionare la gestione della cura dei melanomi nei cavalli, offrendo alternative meno invasive e più efficaci rispetto alle opzioni terapeutiche attualmente a disposizione.

L’integrazione di terapie immunologiche e farmacologiche mirate potrebbe migliorare significativamente la prognosi dei cavalli affetti da melanoma, aprendo la strada a trattamenti più personalizzati e meno aggressivi.

Se hai un cavallo grigio, comunque niente panico! La genetica non è matematica, la ricerca sta facendo passi da gigante e con la giusta attenzione veterinaria, è possibile tenere la situazione sotto controllo. Del resto, l’ingrigimento del pelo dei nostri cavalli è solo un “cambio di look” naturale e non una sentenza.

La scienza continua a esplorare nuove strategie per prevenire e trattare questi tumori, quindi possiamo sperare in un futuro in cui la comprensione dei meccanismi genetici – anche affrontati in questo articolo, ma non solo – porterà a sviluppare nuove strategie di prevenzione e trattamento, soprattutto nelle razze più colpite. Non ci resta che attendere!

Alessandra Ceserani

Sources: Jiang, L., et al. “Constitutive Activation of the ERK Pathway in Melanoma and Skin Melanocytes in Grey Horses.” BMC Cancer, 2014; Druml, T., et al. “DPF3, A Putative Candidate Gene For Melanoma Etiopathogenesis in Gray Horses.” J. Equine Vet. Sci., 2022; Cavalleri, J.M.V., et al. “Aetiology, Clinical Presentation and Current Treatment Options of Equine Malignant Melanoma—A Review of the Literature.” Pferdeheilkunde, 2014.

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